17 Октября, четверг
Продукция

многие наши проекты отмечены различными государственными премиями и наградами

Мысли о здоровье

40% населения в российских регионах находятся в состоянии хронической депрессии. Депрессия напрямую отражается на состоянии крови. Запускаются механизмы формирования  атеросклероза. В результате мы имеем болезни сердца и сердечную  недостаточность.

Академик Е.И.Чазов. Доклад на II Евразийском конгрессе кардиологов (Минск, 2011)
Риск-стратификация пациентов с кардиомиопатией с учетом предикторов электрической нестабильности миокарда

Вайханская Т.Г., Фролов А.В., Мельникова О.П., Воробьев А.П., Гуль Л.М., Севрук Т.В., Коптюх Т.М., Cидоренко И.В.

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск, Беларусь
Кардиология в Беларуси. - 2013. -№ 5(30). - C.59-73.

РЕЗЮМЕ

Известно, что профилактическая имплантация кардиовертера-дефибриллятора (КВД) повышает выживаемость пациентов с левожелудочковой дисфункцией и высоким риском жизнеопасных аритмий. Однако проблема стратификации риска фатальных аритмий для профилактической ИКД-терапии пациентов с идиопатической дилатационной кардиомиопатией (КМП) и кардиомиопатией ишемического генеза полностью не решена. Для разработки алгоритма риск-стратификации проведен многофакторный регрессионный анализ Кокса, в который включили фракцию выброса левого желудочка, дисперсию интервала QT, турбулентность сердечного ритма (ТСР), клинически значимую желудочковую эктопию по данным холтеровского мониторирования ЭКГ и микровольтную альтернацию T-волны (mTWA) у 240 пациентов с КМП. В качестве первичных конечных точек были приняты желудочковые тахиаритмические события (пароксизмальная желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, АТП-терапия/разряд КВД) и внезапная сердечная смерть (ВСС). Желудочковые тахиаритмические (ЖТА) события выявлены у 57 пациентов (23,8%) в период наблюдения 27,8±5,7 месяцев. В результате многофакторного регрессионного анализа определены три независимых предиктора ВСС/ЖТА у пациентов с КМП: левожелудочковая дисфункция с ФВ ЛЖ≤23,5% (RR 3,24; 95% ДИ: 1,29–8,22; p=0,001), положительный тест mTWA≥35,5 мкВ (RR 1,23; 95% ДИ: 1,08–2,06; p=0,03) и патологический параметр ТСР ТО≥1,33% (RR 1,21; 95% ДИ: 1,00–2,01; p=0,04). Полученные результаты положены в основу алгоритма риск-статификации пациентов с ДКМП для объективного выбора профилактической КВД терапии.

Ключевые слова: дилатационная кардиомиопатия, желудочковая тахиаритмия, микровольтная альтернация Т-волны, турбулентность сердечного ритма, профилактическая имплантация кардиовертер-дефибриллятора

Проблема внезапной сердечной смерти (ВСС) остается одной из актуальных в современной кардиологии и оценка риска ее развития – чрезвычайно сложная задача в медицине, интерес к которой со временем только возрастает. Несмотря на последние достижения в диагностике и лечении нарушений ритма сердца, доля ВСС по причине фатальных желудочковых аритмий остается высокой и достигает 11% в общей структуре смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1]. По данным Американской ассоциации кардиологов, аритмии сердца уносят от 300 до 600 тысяч жизней ежедневно во всем мире, что эквивалентно одной смерти в минуту [2]. Организация медицинской помощи таким пациентам является актуальной и важной задачей здравоохранения. Поэтому активно продолжаются изучение и поиск новых прогностических факторов риска ВСС. Основными причинами ВСС являются жизнеопасные желудочковые тахиаритмии (ЖТА): желудочковая тахикардия (ЖТ) и фибрилляция желудочков (ФЖ). Уже известно, что патологическим субстратом для некоронарогенных ЖТА служит негативное ремоделирование дилатированного миокарда, отражающее измененную структуру и функцию кардиомиоцитов, тканевой архитектоники, дисфункцию ионных каналов, межклеточных соединений и изменение активности автономной нервной системы [2,3]. В последние десятилетия клинически и экспериментально исследуются электрофизиологические функции ионных каналов сердца и кардиомиоцитов с позиций молекулярной геномики и протеомики. В тканях с измененными по форме и размерам клетками и структурными клеточными деформациями, с измененной ориентацией мышечных волокон и увеличением интерстициального коллагена (вследствие фиброза, апоптоза), приводящих к ионной гетерогенности, проведение импульса становится нерегулярным и неоднородным [3–8]. Это приводит к изменению продолжительности и распространения потенциала действия (ПД) клетки, что способствует возникновению постдеполяризаций и формированию механизма re-entry (повторный вход). Электрический потенциал распространяется по клеткам тканей, где он протекает быстрее, к тканям, где его образование задерживается. Если изменения ПД в соседних отделах миокарда происходят в противофазе, возникает гетерогенность рефрактерного периода с формированием благоприятных условий (электрофизиологический субстрат) для запуска механизма re-entry (дополнительное возбуждение по типу повторного входа во вторую фазу ПД). Появление экстрасистол, попадающих в «уязвимое окно» реполяризации, и запускает желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков [4].

Общепризнано, что пространственная дисперсия реполяризации миокарда, альтернация клеточного потенциала действия и изменения в ионных токах являются потенциальными механизмами возникновения ЖТА [4–9]. Явление гетерогенности ПД отражается на ЭКГ в форме амплитудно-временной альтернации морфологии Т-волны и пространственной дисперсии интервала QT. Изучение изменений на ЭКГ, индуцированных желудочковой эктопией, анализ их взаимосвязей с вегетативной и барорефлекторной регуляцией создает предпосылки для разработки новых риск-стратификационных маркеров. Так, одним из общепризнанных предикторов ВСС и признаком нестабильности системы регуляции гемодинамики является патологическая турбулентность сердечного ритма (ТСР - HRT  - heart rate turbulence) [10]. ТСР – это двухфазная физиологическая реакция синусового узла с барорефлекторным механизмом системы автономной регуляции ритма для быстрой компенсации изменений внутрисердечной гемодинамики, вызванных желудочковыми аритмиями. Реакция включает фазу короткого начального ускорения и фазу последующего замедления сердечного ритма. Патологическая ТСР свидетельствует о дисфункции барорецепторного контроля и обладает по мнению большинства авторов убедительной прогностической значимостью [10–12].

К предикторам ВСС многие авторы относят также удлинение интервала QT и высокую дисперсию (dQT) интервала QT. Однако по результатам последних многоцентровых исследований положительные результаты альтернации Т-волны (TWA) и ТСР обладают более мощной прогностической точностью, чем длительность и дисперсия QT-интервала [11–13].

Таким образом, электрические процессы, связанные с гетерогенностью и нестабильностью, проявляются на ЭКГ в виде микроальтернации Т-волны и дисперсии интервала QT, а барорецепторная дисфункция – в форме патологической турбулентности сердечного ритма. Анализ параметров ЭКГ с оценкой ТСР, микроальтернации Т-волны и дисперсии интервала QT позволяет выявить «электрическую нестабильность», отражающую временную и пространственную гетерогенность процессов реполяризации миокарда с риском аритмогенеза. Использование вышеперечисленных прогностических маркеров жизнеопасных ЖТА имеет важное практическое значение, так как позволяет своевременно стратифицировать пациентов по степени риска и наметить оптимальную лечебную стратегию [13–16]. 

Цель исследования

Определение электрокардиографических предикторов желудочковых тахиаритмических событий/ВСС и риск-стратификация пациентов с дилатационной кардиомиопатией (идиопатические и ишемические формы) с учетом маркеров электрической нестабильности миокарда  - микровольтной альтернации Т-волны, дисперсии QT-интервала и турбулентности сердечного ритма.

Материалы и методы

В исследование включено 240 пациентов с диагнозом дилатационной кардиомиопатии (идиопатическая и ишемическая), установленным согласно критериям Международной рабочей группы по кардиомиопатиям: структурно-функциональные нарушения в виде снижения систолической функции левого желудочка (ЛЖ) с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ<45% и увеличением конечно-диастолического диаметра (КДД) ЛЖ>117%, корректированного по возрасту и площади поверхности тела [17]. Обследовано 240 больных (II-III функциональный класс по NYHA) с диагностическими критериями, подтверждающими идиопатическую форму ДКМП у 179 пациентов (45/25,1% женщины, 134/74,9% мужчины, возраст от 17 до 59 лет, средний возраст 47,2±11,7 лет), и с критериями верификации кардиомиопатии ишемического генеза (ИКМП), выявленными у 61 пациента (60/98,4% мужчины, средний возраст 54,7±5,7 лет). Синусовый ритм выявлен y 176/73,3%, фибрилляция предсердий – у 64/26,7%, средняя длительность QRS комплекса составила 123±27 мс, полная блокада левой ножки пучка Гиса (ПБЛНПГ) с длительностью комплекса QRS 167±30,1 мс обнаружена у 63/26,3% больных, период наблюдения составил 27,8±5,7 месяцев. Все пациенты получали стандартную базовую медикаментозную терапию сердечной недостаточности: бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ или АРА, антагонисты альдостерона, диуретики. Исследование одобрено местным этическим комитетом.

Клинико-инструментальная характеристика включенных в исследование пациентов с КМП представлена в табл.1.

Таблица 1. Клиническая характеристика 240 пациентов с КМП, включенных в исследование

 Клинико-инструментальные параметры

 Значения,M±sd

 Возраст, лет

 50,5±12,1

 ФК по NYHA, позиция

 2,94±0,47

 Тест 6-минутной ходьбы, м

 387±106

 Конечно-систолический объем левого желудочка, мл

 179,0±55,6

 Конечно-диастолический объем левого желудочка, мл

 268,0±89,2

 Фракция выброса левого желудочка, %

 32,8±10,9

 Частота сердечных сокращений, уд./мин

 94±19

 Систолическое АД, мм рт. ст.

 109,4±14,8

 Диастолическое АД, мм рт. ст.

 67,7±10,1


Всем пациентам проведен комплекс клинико-инструментальных исследований, включающий: физикальное обследование; эхокардиографию (ЭхоКГ) с общепринятым протоколом и определением механической дисcинхронии; суточное мониторирование ЭКГ (Oxford,UK); 6-минутный тест ходьбы (6-МТХ); 7-минутную регистрацию ЭКГ (Интекард-7, Беларусь), состоящую из 5 минут записи ЭКГ в покое и 2 минут с физической нагрузкой мощностью 25 Вт с анализом желудочковой эктопии, турбулентности сердечного ритма (ТСР), дисперсии интервала QT и микровольтной альтернации Т-волны (mTWA). Всем пациентам проведена рентгенконтрастная селективная коронароангиография: интактность коронарных артерий (КА) была верифицирована ангиографически в 74,6% случаев (179 пациентов с идиопатической ДКМП), а в 25,4% исследований выявлено гемодинамически значимое атеросклеротическое поражение коронарного русла (61 пациент с ишемической КМП).

Функциональный класс хронической сердечной недостаточности определяли по классификации NYHA. Тест 6-минутной ходьбы(Т6МХ) проводился независимым сотрудником центра, результаты тестирования определяли в соответствии c пройденной дистанцией в оптимально переносимом быстром темпе за 6 минут. В случае возникновения выраженной одышки, головокружения тест прекращался досрочно.

Эхокардиографическое обследование проводили на аппарате Vivid 7 (GE,USA) с применением датчика частотой 3,5 МГц при синхронной регистрации ЭКГ с использованием стандартных методик, в рамках расширенного протокола оценивались также предсердно-желудочковая, внутрижелудочковая и межжелудочковая диссинхрония с помощью М-режима и тканевого допплера.

Суточное холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ проводили с использованием регистраторов Oxford Medilog AR12 в течение 24 часов. Анализировали следующие показатели: ЧСС, желудочковую и наджелудочковую эктопическую активность, циркадный индекс, вариабельность сердечного ритма (ВСР) и турбулентность сердечного ритма (ТСР) при наличии желудочковой эктопии. Дополнительно оценивали параметры комплекса QRS и Т-зубца – ширину QRS, длительность и дисперсию корригированного интервала QTс.

Селективную коронароангиографию (КАГ) проводили по методу M. Judkins с использованием контрастного вещества Омнипак с оценкой коронарного русла, типа кровоснабжения и селективной вентрикулографией.

Маркеры электрической нестабильности определяли по данным анализа цифровой ЭКГ в 12 отведениях с длительностью записи 5 минут в покое и 2 минуты при физической нагрузке мощностью 25 Вт в полугоризонтальном положении на 12-канальном электрокардиографе «Интекард». Использовался алгоритм оценки mTWA по методу бегущей средней с модификацией зоны поиска вероятной альтернации [18,19]. Уровень альтернации определяли в каждом 15 с отрезке ЭКГ как максимальную разность между амплитудами усредненных четных и нечетных кардиокомплексов. Тест считали положительным (+mTWA) при обнаружении микровольтной альтернации Т-волны, отрицательным (-mTWA) – при отсутствии альтернации и неопределенным, обусловленным влиянием частой желудочковой экстрасистолии или низкоамплитудной Т-волны (анализировалась минимальная амплитуда Т-зубца ≥2 мм). Для корректной оценки альтернации Т-волны анализ mTWA (мкВ) проводили только у пациентов с синусовым ритмом на высоте физической нагрузки (мощность 25 Вт, ЧСС 95±6 уд./мин) без отмены базовой терапии, для анализа использовали средние значения альтернации. В регрессионный анализ включали только положительные и отрицательные результаты теста.

Турбулентность сердечного ритма (ТСР) в соответствии с международным стандартом (по критериям, предложенным G. Schmidt et al. в 1999 г.) оценивали двумя параметрами: TO(%) – начало турбулентности и TS (мс/RR) – наклон турбулентности [10]. Физиологические значения нормы этих параметров соответствуют TO<0% и TS>2,5 мс/RR. Выделяли категории с одним или двумя патологическими параметрами ТСР. Оценка ТСР выполнялась, если в записи ЭКГ присутствовала хотя бы одна желудочковая экстрасистола (ЖЭС) и 20 последующих за ней синусовых сокращений сердца.

Дисперсию QT (мс) измеряли как разность между максимальными и минимальными интервалами QT в последовательных кардиокомплексах 15 с ЭКГ-12 с усреднением показателя. Для повышения точности идентификации начала зубца Q и окончания T-волны использовали тангенциальный метод с предварительной элиминацией дрейфа изолинии. Корригированный QTc рассчитывали по формуле Базетта.

Оценку всех электрокардиографических показателей нестабильности миокарда выполняли на 12-канальном цифровом электрокардиографе «Интекард» с программой «Интекард-7», предназначенной для выявления комплекса предикторов жизнеопасных аритмий (разработка лаборатории медицинских информационных технологий РНПЦ «Кардиология», производство ИМО «Интекард», Минск) [20–22].

Статистический анализ проводили с помощью компьютерной программы SPSS (for Windows, версия 20.0, 2011, USA) в соответствии с правилами вариационной статистики для парных и непарных величин, однофакторного и многофакторного регрессионного анализа Кокса, непараметрического метода определения доверительных интервалов, ROC-анализа (построение кривых –ROC curve), отношения шансов, линейной и нелинейной корреляции.

Результаты

В период динамического наблюдения (27,8±5,7 месяцев) внезапно умерли 15 (6,25%) больных, у 57 (23,8%) пациентов с ДКМП выявлены желудочковые тахиаритмические эпизоды по данным ХМ ЭКГ, в т.ч. у 7 – с синкопальными событиями. По клиническим показаниям 22 (9,17%) пациентам имплантировали кардиовертеры-дефибрилляторы (КВД), а 27 (11,3%) пациентам – ресинхронизирующие устройства с функцией кардиовертера-дефибриллятора (СРТ-Д).

Для регрессионного анализа Коксa в качестве первичных конечных точек были определены: внезапная сердечная смерть, устойчивые пароксизмы ЖТ, неустойчивые ЖТ (неуст.ЖТ>3 комплексов и ≥ 2 пароксизмов/сут, выявляемые по данным ХМ ЭКГ) и эпизоды терапии имплантированных устройств (СРТ-Д, КВД) в виде шоковой (разряд КВД) или АТР-терапии (anti-tachycardiа pacing).

У 157 пациентов с КМП и синусовым ритмом (65,4% общей группы) выполнена оценка микроальтернации Т-волны, у 19 больных mTWA не определена из-за частой желудочковой экстрасистолии и еще 64 исследуемых с фибрилляцией предсердий исключены из анализа (по международному стандарту). В 39 случаях выявлена высокая микроальтернация Т-волны (положительный тест +mTWA), в т.ч. у 34 пациентов, достигших первичных конечных точек (ВСС/ЖТА события), и у 5 пациентов без желудочковых тахиаритмий. Отрицательные тесты( - mTWA) получены у 96 пациентов без ЖТА событий и у 23 больных с эпизодами неустойчивой желудочковой тахикардии.

У 69 пациентов с КМП определены параметры турбулентности сердечного ритма. Как уже упоминалось, оценка ТСР возможна при условии наличия хотя бы одной желудочковой экстрасистолы (одиночная, парная, групповая) с последующими 20 синусовыми сокращениями во время тестирования. По критериям международного консенсуса в оценке ТСР анализ параметров турбулентности выполнен у 28,8% пациентов. Патологическая турбулентность сердечного ритма в виде ТО≥0% обнаружена у 40 пациентов с вышеопределенными первичными конечными точками и у 9 – без пароксизмов желудочковой тахикардии. Физиологическая турбулентность ритма выявлена у 15 пациентов без ЖТА и у 5 больных с пароксизмами неустойчивой ЖТ. Патологический показатель TS выявлен лишь у одного пациента с ИКМП и выраженной синусовой брадикардией, медикаментозно обусловленной, у которого эпизоды ЖТА не фиксировались.

Дисперсия dQT определена у всех 240 пациентов, положительные тесты обнаружены у 98 пациентов, отрицательные – у 132. У 44 пациентов с положительным тестом (+dQT) в период наблюдения выявлены эпизоды ЖТА, а у 54 с высокой дисперсией QT - не выявлены. В 18 случаях с пароксизмами ЖТА и у 114 пациентов без ЖТА определялся отрицательный тест дисперсии QT.

В модель однофакторного регрессионного анализа (для определения относительного риска предикторов) включили все изучаемые электрокардиографические параметры и ЭхоКГ показатель, отражающий систолическую левожелудочковую дисфункцию  – ФВ ЛЖ. В результате проведенного анализа определены высокие прогностические значения относительного риска (RR –RiskRatios, вероятностный риск развития тахиаритмического желудочкового события/ВСС) для следующих параметров: тест +mTWA (RR 12,7; 95% ДИ: 5,63–28,7; p=0,000); патологический параметр ТО турбулентности сердечного ритма (RR 8,32; 95% ДИ: 4,11–17,80; p=0,000) и ФВ ЛЖ (RR 5,93; 95% ДИ: 2,82–13,90; p<0,001). Другие параметры, такие как дисперсия QT-интервала (RR 2,67; 95% ДИ: 1,19–5,16; p=0,017) и клинически значимая желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) по данным ХМ ЭКГ (≥20 ЖЭС/час) с относительным риском RR 2,76 (95% ДИ: 1,26–6,08; p=0,011), также достоверно отличались по индексам отношения рисков у пациентов с КМП. Напротив, параметры длительности комплекса QRS (блокада левой ножки пучка Гиса) и корригированного QT-интервала достоверно не повлияли на риск развития первичных конечных точек (р>0,88).

Результаты оценки риска развития первичных конечных точек (ВСС и ЖТА) у больных с кардиомиопатией по данным однофакторного регрессионного анализа параметров ЭКГ, ХМ ЭКГ и ЭхоКГ представлены на рис.1.

Рис.1. Прогностическая значимость исследуемых предикторов риска ВСС и ЖТА у пациентов с КМП по данным однофакторного анализа Кокса

Для определения пороговых значений (точки разделения, отсечения патологических уровней) предиктивных показателей для всех выявленных риск-маркеров выполнен анализ с построением ROC-кривых (receiver-operating characteristic curve). Результаты оценки площади под ROC-кривой с использованием дважды отрицательной экспоненциальной модели с учетом первичных конечных точек подтвердили высокий предиктивный уровень для показателей ТО, mTWA и ФВ ЛЖ. Характеристики анализируемой площади под кривой (S=0,768, 95% ДИ: 0,653–0,882, р=0,005) демонстрируют (рис.2) высокую прогностическую значимость (чувствительность 83%, специфичность 70%) показателя ТО с точкой разделения значения ≥1,33% и меньший риск-предиктивный уровень показателя dQT≥55,5 мс (площадь под кривой S=0,686, 95% ДИ: 0,600–0,894, р=0,008) с чувствительностью 75% и специфичностью 70%.

Рис. 2. Характеристические ROC-кривые с использованием дважды отрицательного экспоненциального распределения дисперсии QT-интервала и ТСР (параметра ТО) у пациентов с КМП c учетом первичных конечных точек (ВСС, ЖТА события): (А) – площадь под кривой S=0,768, 95% ДИ: 0,653–0,882, р=0,005, демонстрирует хороший предиктивный уровень (чувствительность 83%, специфичность 70%) показателя ТО с пороговым уровнем патологического значения 1,33%; (Б) – площадь под кривой S=0,686, 95% ДИ: 0,600–0,894, р=0,008, демонстрирует меньший предиктивный уровень (чувствительность 75%, специфичность 70%) показателя dQT с точкой разделения порогового значения 55,5 мс


С помощью ROC-анализа и построения ROC-кривых для теста mTWA и параметра левожелудочковой дисфункции (ФВ ЛЖ) у пациентов с КМП с учетом первичных конечных точек (ВСС и ЖТА) выявлена их наибольшая прогностическая значимость: чувствительность 85%, специфичность 70%, площадь под кривой S=0,826, 95% ДИ: 0,749–0,902, р=0,000 для показателя mTWA со значением точки отсечения ≥35,5 мкВ и для параметра ФВЛЖ с точкой разделения ≤23,5%: чувствительность 90%, специфичность 80%, площадь под кривой S=0,903, 95% ДИ: 0,849–0,958, р=0,000. Характеристические ROC-кривые с экспоненциальным распределением mTWA и ФВ ЛЖ для определения пороговых уровней представлены на рис.3.

Рис. 3. Характеристические ROC-кривые c использованием дважды отрицательного экспоненциального распределения теста mTWA и левожелудочковой дисфункции (ФВ ЛЖ) у пациентов с КМП с учетом первичных конечных точек (ВСС и ЖТА): (А) – площадь под кривой S=0,826; 95% ДИ: 0,749–0,902, р=0,000, демонстрирует высокий прогностический уровень (чувствительность 85%, специфичность 70%) показателя mTWA с точкой разделения значения 35,5 мкВ; (Б) – площадь под кривой S=0,903, 95% ДИ: 0,849–0,958, р=0,000, демонстрирует очень высокий предиктивный уровень (чувствительность 90%, специфичность 80%) параметра ФВЛЖ с пороговым уровнем значения 23,5%

В модель многофакторного регрессионного анализа Кокса включили все выявленные прогностические параметры с достоверностью различий p<0,02. В результате анализа предиктивная значимость с высокой достоверностью различий выявлена для трех независимых факторов: левожелудочковой дисфункции с ФВ ЛЖ≤23,5% (RR 3,24; 95% ДИ: 1,29–8,22; p=0,001), положительного теста mTWA≥35,5 мкВ (RR 1,23; 95% ДИ: 1,08–2,06; p=0,03) и патологического ТО ≥1,33% параметра ТСР (RR 1,21; 95% ДИ:1,00–2,01;p=0,04). Результаты регрессионного анализа Кокса представлены в табл.2.

Таблица 2. Относительный риск (RR –RiskRatios) в достижении первичных конечных точек (ВСС, ЖТ/ФЖ, КВД терапия - шок/АТР) при регрессионном анализе Кокса

 ЭхоКГ и ЭКГ параметры  пациентов с КМП

 Однофакторный анализ Кокса

 Многофакторный анализ Кокса

 RR (95% ДИ)

 p-уровень

 RR (95% ДИ)

 p-уровень

 Позитивный тест mTWA

12,7 (5,63–28,7)

0,000

1,23 (1,08–2,06)

0,03

 Турбулентность сердечного  ритма (ТО)

8,32 (4,11–17,8)

0,000

1,21 (1,00–2,01)

0,04

 Левожелудочковая дисфункция  (ФВ ЛЖ)

5,88 (2,82–13,9)

<0,001

3,24 (1,29–9,25)

0,001

 Клинически значимая  желудочковая эктопия (≥20 ЖЭС/  час)

2,76 (1,26–6,08)

0,011

1,49 (0,92–2,35)

0,11

 Дисперсия QT-интервала

2,67 (1,19–5,16)

0,017

1,13 (0,45–1,61)

0,81

 Ширина комплекса QRS≥120 мс,  ПБЛНПГ

1,05 (0,55–1,99)

0,88

0,96 (0,57–1,43)

0,97

 Длительность  корригированного QT-интервала

1,02 (0,78–1,98)

0,89

0,95 (0,66–1,42)

0,99

 

При включении в анализ комбинации независимых факторов риска (сочетание ФВ ЛЖ≤23,5% +mTWA≥35,5 мкВ +ТО≥1,33%) выявлено значительное повышение прогностической значимости предикторов – относительный риск RR в 95%-ном диапазоне доверительного интервала (2,16–28,9) составил 7,23; р=0,000.

Таким образом, в результате проведенного многофакторного регрессионного анализа показатель левожелудочковой систолической дисфункции (ФВ ЛЖ≤23,5%), положительный тест mTWA≥35,5 мкВ и патологическая ТСР (параметр ТО≥1,33%) определены в качестве независимых предикторов ЖТА событий и ВСС, а сочетанное выявление этих факторов может быть использовано для риск-стратификации пациентов с КМП, определения лечебной тактики и выбора потенциальных кандидатов для имплантации КВД (рис.4).

Рис.4. Алгоритм риск-стратификации пациентов с КМП. Категория пациентов низкого риска нуждается в адекватной медикаментозной терапии. При высоком риске и выявлении при ХМ ЭКГ неустойчивой ЖТ или клинически значимой ЖЭС≥20/час пациентов можно рассматривать в качестве потенциальных кандидатов для имплантации КВД в целях первичной профилактики ВСС. Очень высокий риск предусматривает имплантацию КВД для первичной профилактики ВСС

Отсутствие высокого риска ВСС/ЖТА у пациентов с КМП (категория низкого риска в нашем алгоритме риск-стратификации) при ФВ ЛЖ >23,5% и отрицательных тестах микроальтернации Т-волны и турбулентности ритма предусматривает медикаментозную тактику лечения с включением базовых препаратов терапии сердечной недостаточности и динамическое наблюдение пациентов с контролем ЭхоКГ, ХМ ЭКГ и ЭКГ тестов. Отметим, что в этой категории пациентов низкий аритмогенный риск не исключает вероятности прогрессирования сердечной недостаточности и риска смерти от декомпенсированной СН.

 При высоком риске ВСС/ЖТА (ФВ ЛЖ≤23,5%; -mTWA<35,5 мкВ; -ТО<1,33%) у пациентов с КМП необходимо учитывать результаты ХМ ЭКГ. При выявлении по данным ХМ ЭКГ пароксизмов неустойчивой ЖТ (≥3 комплексов) или клинически значимой желудочковой экстрасистолии (ЖЭС≥20/час) пациентов с КМП можно рассматривать в качестве потенциальных кандидатов для имплантации ИКД в целях первичной профилактики ВСС или применять более «агрессивную» антиаритмическую терапию с динамическим контролем ЭхоКГ, ХМ ЭКГи ЭКГ тестов. При отсутствии клинически значимой желудочковой эктопии необходимо индивидуализировать медикаментозную терапию.

Категория пациентов с КМП очень высокого риска ВСС/ЖТА (ФВ ЛЖ≤23,5%; +mTWA≥35,5 мкВ; +ТО≥1,33%) нуждается в имплантации КВД для первичной профилактики ВСС. Динамическое наблюдение пациентов (контроль ЭхоКГ и ЭКГ тестов) с телеметрией КВД устройств позволит кардиологам своевременно принять решение о необходимости назначения дополнительной антиаритмической терапии.

Обсуждение

Известно, что имплантация КВД в настоящее время является единственным достоверно эффективным методом профилактики ВСС у пациентов с высоким риском жизнеопасных аритмий. Однако этот метод требует больших экономических затрат, в связи с чем возникает необходимость оптимизации выбора группы пациентов, нуждающихся в имплантации. В исследовании SCD-HeFT (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) 1676 пациентов с КМП ишемического и неишемического генеза (II–III ФК по NYHA и ФВ менее 35%) продемонстрировано снижение смертности на 23% в течение 45,5 месяцев у пациентов с имплантированными КВД, в то время как терапия амиодароном не улучшала выживаемость больных с СН [23]. Однако расширение показаний к имплантации КВД на основании традиционных критериев (низкая ФВ ЛЖ≤35%, наличие желудочковых экстрасистол высоких градаций) нам, как и многим авторам, представляется неоправданными с экономических (высокая стоимость СРТ-Д иКВД устройств) и этических позиций (ложные шоковые разряды, приводящие к снижению качества жизни). Так, только в США ежегодное количество впервые выявленных лиц с критериями, аналогичными критериям участников исследования MADIT-II, составляет до 70 000, и для большинства из них необходимость КВД сомнительна. Исследование MADIT-II (1232 пациента) показало, что для сохранения одной жизни необходимо было имплантировать 18 КВД [24].

Поэтому исследования прогностических факторов, позволяющих идентифицировать не только пациентов с высоким риском фатальных аритмий, но и пациентов с сомнительной пользой от имплантации КВД, актуальны и востребованы. Полученные нами результаты оценки альтернации Т-волны для определения риска ЖТА и ВСС согласуются с клиническими исследованиями REFINE/FINCAVAS (исследован массив 1037 пациентов с КМП, высокий риск ВСС, определенный  по данным mTWA, отражает индекс Хазарда – НR  7,4 в 95% ДИ 2,8–19,4); ATRAMI (массив из 1284 пациентов с ФВ ЛЖ<40%, индекс Хазарда для mTWA – НR  7,9 в 95% ДИ 1,9–33,1) и подтверждаются последними многоцентровыми исследованиями  ABCD (Alternans Before Cardioverter Defibrillator),  MASTER (Microvolt T-wave Alternans Testing  for Risk Stratification of  Post-Myocardial Infarction Patients) и MUSTT (Multicenter Unsustained Tachycardia Trial) [25–27].

Многофакторный анализ показателей ТСР в исследованиях ATRAMI, MPIP и EMIAT продемонстрировал высокую прогностическую значимость параметров турбулентности ритма в прогнозе ВСС, что также согласуется и нашими исследованиями [28]. В исследовании ATRAMI (массив включал 1212 пациентов) W. Grimmet et al проведена сочетанная оценка маркеров турбулентности, вариабельности сердечного ритма и альтернации Т зубца. Было  установлено, что комбинация этих предикторов повышает вероятность неблагоприятных событий с высокой предикторной  достоверностью (RR 16,9; 95% ДИ: 6,0–46,9). Эти результаты нашли подтверждение также в Марбургском исследовании, которое включало 343 пациентов с идиопатической ДКМП, хотя при 52±21-месячном наблюдении mTWA не являлся независимым прогностическим фактором ЖТА по данным многофакторного анализа, включавшего также ФВ ЛЖ, ТСР и ВСР [29].

Существуют также альтернативные мнения. Так, A. Russo и F.Marchinski полагают, что тест mTWA не обладает высокой чувствительностью и прогностической точностью. Тем не менее, они же признали, что отрицательная предиктивная точность теста mTWA очень высока [30]. Это подтвердило и исследование FINCAVAS. 2-летнее наблюдение за 286 пациентами с ФВ ЛЖ<35% и эпизодами неустойчивой ЖТ показало высокую  выживаемость (88%) пациентов с отрицательным тестом mTWA [31]. Ведущие аритмологи R. Verrier и T. Nieminen продемонстрировали высокую прогностическую значимость mTWA. В своем оригинальном исследовании они доказали, что снижение уровня mTWA на 20 мкВ сопровождается снижением риска ВСС на 50% и, согласно полученным данным, «присвоили» снижению mTWA рейтинг антиаритмической терапевтической цели [32]. В наших ранее опубликованных исследованиях мы выявили высокий антиаритмический «рейтинг» mTWA при позитивном ремоделировании ЛЖ после имплантации ресинхронизирующих устройств в группе пациентов с идиопатической ДКМП и положительным клинико-гемодинамическим ответом на сердечную ресинхронизирующую терапию (СРТ) при отсутствии ЖТА. У пациентов с позитивным (обратным) ремоделированием ЛЖ наблюдалось достоверное уменьшение уровня  mTWA, выявлена достоверная положительная корреляция между изменением mTWA и изменением объемов ЛЖ (для конечно-систолического объема r=0,64, р=0,000; для конечно-диастолического объема r=0,55, p=0,000) и отрицательная корреляция с изменением фракции выброса ЛЖ (r=–0,52, p=0,001). Достоверное уменьшение показателя mTWA (с 45,8±14,1 до 21,6±12,3 мкВ, p=0,000) отмечалось только в группе пациентов с положительным ответом на СРТ, без ЖТА и с позитивным ремоделированием ЛЖ [33,34].

Таким образом, полученные нами данные подтвердили результаты многоцентровых исследований по изучению маркеров электрической нестабильности миокарда и влиянию их на клинический прогноз пациентов со сниженной контрактильной функцией ЛЖ. Проведенный регрессионный многофакторный анализ Кокса для первичных конечных точек (ВСС, ЖТ/ФЖ, КВД терапия – шок/АТР) позволил нам определить независимые ЭКГ предикторы и создать неинвазивный способ стратификации риска ВСС/ЖТА у пациентов с КМП с учетом качественных и количественных (пороговых) значений микровольтной альтернации Т-волны, параметра ТО турбулентности сердечного ритма и левожелудочковой дисфункции.

Выводы

 1. В результате многофакторного регрессионного анализа Кокса определены три независимых предиктора ВСС/ЖТА у пациентов с кардиомиопатией: левожелудочковая дисфункция с ФВ ЛЖ≤23,5% (RR 3,24; 95% ДИ: 1,29–8,22; p=0,001); положительный тест mTWA≥35,5мкВ (RR 1,23; 95% ДИ: 1,08–2,06; p=0,03) и патологический параметр ТСР ТО≥1,33% (RR 1,21; 95% ДИ: 1,00–2,01; p=0,04).
 2. Комбинация независимых факторов риска (сочетание ФВ ЛЖ≤23,5% + mTWA≥35,5 мкВ +ТО≥1,33%) повышает прогностическую ценность предикторов (RR 7,23; 95% ДИ: 2,16–28,90;р=0,000), позволяет стратифицировать пациентов с очень высоким риском ВСС/фатальных аритмий и идентифицировать пациентов с КМП в качестве потенциальных кандидатов для имплантации КВД с целью первичной профилактики ВСС.
 3. Компьютерная программа «Интекард-7» является первой в СНГ high-tech технологией, позволяющей извлекать новую диагностическую и прогностическую информацию из традиционной электрокардиограммы. Неинвазивная оценка маркеров риска в условиях диспансеров, клиник и поликлиник позволяет риск-стратифицировать пациентов с сердечно-сосудистой патологией и при выявлении высокого риска внезапной сердечной смерти своевременно оптимизировать стратегию лечения. 

Литература

1. Exner, D., Kavangh, K., Slavnych, M. et al. Noninvasive Risk Assessment early after myocardial infarction. The REFINE study // J. American College of Cardiology. –2007. –Vol. 50. – P. 2275–2284.
2. Varrier, R., Klingenheben, T., Malik, M. et al. Microvolt T-wave alternans: physiological basis, methods of measurement, and clinical utility – Consensus Guidelines by International Society for Holter Monitoring and Noninvasive Electrocardiology // J. American College of Cardiology. –2011. –Vol. 58(3). – P. 1310–1324.
3. Oshodi, G., Wilson, L., Costantini, O., Rosenbaum, D. Microvolt T-wave alternans: mechanisms and implications for prediction of sudden cardiac death. In: Gussak I, Antzelevitch C., Wilde A., Friedman P, Ackerman M, Shen W., editors. Electrical Diseases of the Heart: Genetics, Mechanisms, Treatment, Prevention. New York, NY: Springer-Verlag, 2007. – P. 394–408.
4. Clusin, W. Mechanisms of calcium transient and action potential alternans in cardiac cells and tissues // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. –2008. –Vol. 294. – P. 1–10.
5. Weiss, J., Nivala, M., Garfinkel, A., Qu, Z. Alternans and arrhythmias: from cell to heart // Circ. Res. –2011. –Vol. 108. – P. 98–112.
6. Nearing, B., Verrier, R. Tracking cardiac electrical instability by computing interlead heterogeneity of T-wave morphology // J. Appl. Physiol. – 2003. –Vol. 95. – P. 2265–2272.
7. Selvaraj, R., Picton, P. ,Nanthakumar, K., Mak, S., Chauhan, S. Endocardial and epicardial repolarization alternans in human cardiomyopathy: evidence for spatiotemporal heterogeneity and correlation with body surface T-wave alternans // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. –Vol. 49. – P. 338–346.
8. Narayan, S., Bayer, J., Lalani, G., Trayanova, N. Action potential dynamics explain arrhythmic vulnerability in human heart failure: a clinical and modeling study implicating abnormal calcium handling // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. –Vol. 52. – P. 1782–1792.
9. Bayer, J., Narayan, S., Lalani, G., Trayanova, N. Rate-dependent action potential alternans in human heart failure implicates abnormal intracellular calcium handling // Heart Rhythm. – 2010. –Vol. 7. – P. 1093–1101.
10. Bauer, A., Malik, M., Schmidt, G., Barthel, P., Bonnemeier, H. Heart rate turbulence: standards of measurement, physiological interpretation, and clinical use // J. American College of Cardiology. –2008. –Vol. 52. – P. 1353–1365.
11. Malik, M., Batchvarov, V. Measurement, interpretation and clinical potential of QT dispersion // J. American College of Cardiology. – 2000. –Vol. 28. – P. 1749–1766.
12. Chinushi, M., Restivo, M., Caref, E., El-Sherif, N. Electrophysiological basis of arrhythmogenicity of  QT/T alternans in the long-QT syndrome: tridimensional analysis of the kinetics of cardiac repolarization // Circ. Res. – 1998. –Vol. 83. – P. 614–628.
13. Chinushi, M., Kozhevnikov, D., Caref, E., Restivo, M., El-Sherif, N. Mechanism of discordant T-wave alternans in the in vivo heart // J. Cardiovasc. Electrophysiol. – 2003. –Vol. 14. – P. 632–638.
14. Narayan, S. T-wave alternans and the susceptibility to ventricular arrhythmias // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. –Vol. 47. – P. 269–281.
15. Cutler, M., Rosenbaum, D. Explaining the clinical manifestations of  T wave alternans in patients at risk for sudden cardiac death // Heart Rhythm. – 2009. –Vol. 6. – P. 22–28.
16. Verrier, R., Kumar, K., Nearing, B. Basis for sudden cardiac death prediction by T-wave alternans from an integrative physiology perspective // Heart Rhythm. – 2009. –Vol. 6. – P. 416–422.
17. Report of the 1995 WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies // Circulation. –1996. –Vol. 93. –Р. 841–842.
18. Nearing, B., Verrier, R. Modified moving average analysis of T-wave alternans to predict ventricular fibrillation with high accuracy // J. Appl .Physiol. – 2002. –Vol. 92. – P. 541–549.
19. Hohnloser, S., Klingenheben, T., Bloomfield, D., Dabbous, O., Cohen, R. Usefulness of microvolt T-wave alternans for prediction of ventricular tachyarrhythmic events in patients with dilated cardiomyopathy: results from a prospective observational study // J. Am.Coll. Cardiol. – 2003. –Vol. 41. –Р. 2220–2224.
20. Фролов, А.В., Воробьев, А.П., Вайханская, Т.Г., Мрочек, А.Г., Мельникова, О.П. Идентификация электрической нестабильности миокарда с помощью программы «Интекард-7» // Сб.докл. 13-й науч.-практ.конф. «Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечно-сосудистой системы». – 22–23 марта 2011, Москва, 2011 –C. 210–217.
21. Мрочек, А.Г., Фролов, А.В., Вайханская, Т.Г., Воробьев, А.П., Мельникова, О.П. Компьютерная оценка кардиографических признаков электрической нестабильности миокарда // Кардиология в Беларуси. –2011. –№ 3 (1). – P. 67–75.
22. Мрочек, А.Г., Вайханская, Т.Г., Фролов, А.В. и др. Идентификация электрокардиографических предикторов электрической нестабильности миокарда // Евразийский кардиологический журнал. –2011. –№ 1. – P. 23–29.
23. Gold, M., Ip ,J., Costantini, O.., et al. Role of microvolt T-wave alternans in assessment of arrhythmia vulnerability among patients with heart failure and systolic dysfunction: Primary results from the T-wave Alternans Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial substudy // Circulation. – 2008. –Vol. 118. – P. 2022–2028.
24. Bloomfield, D., Steinman, R., Namerow,P., et al. Microvolt T-wave alternans distinguishes between patients likely and patients not likely to benefit from implanted cardiac defibrillator therapy: a solution to the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT) II conundrum // Circulation. – 2004. –Vol. 110. – P. 1885–1889.
25. Chow, T., Kereiakes, D., Onufer, J.., et al. Does microvolt T-wave alternans testing predict ventricular tachyarrhythmias in patients with ischemic cardiomyopathy and prophylactic defibrillators? The MASTER (Microvolt T-wave Alternans Testing for Risk Stratification of Post-Myocardial Infarction Patients) trial //J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. –Vol. 52. – P. 1607–1615.
26. Salerno-Uriarte, J., De Ferrari, G., Klersy, C., et al. Prognostic value of T-wave alternans in patients with heart failure due to nonischemic cardiomyopathy: results of the ALPHA study // J. Am. Coll. Cardiol. –2007. –Vol. 50. – P. 1896–1904.
27. Costantini, O.., Hohnloser, S., Kirk, M., et al. The ABCD (Alternans Before Cardioverter Defibrillator) trial: strategies using T-wave alternans to improve efficiency of sudden cardiac death prevention // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. –Vol. 53. – P. 471–479.
28. Lampert, R., Shusterman, V., Burg, M., et al. Anger-induced T-wave alternans predicts future ventricular arrhythmias in patients with implantable cardioverter-defibrillators // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. –Vol. 53. – P. 774–778.
29. Grimm, W., Christ, M., Bach, J., Muller, H., Maisch, B. Noninvasive arrhythmia risk stratification in idiopathic dilated cardiomyopathy: results of the Marburg cardiomyopathy study// Circulation. – 2003. –Vol. 108. – P. 2883–2891.
30. Russo, A., Marchinski, F. Should microvolt t-wave alternans be utilized routinely in selecting patients for prophylactic implantable cardioverter-defibrilator insertion of ischemic heart disease? // J. American College of Cardiology. – 2007. –Vol. 49. – P. 59–61.
31. Minkkinen, M., Kähönen, M., Viik, J., Nilcus, K., Lehtimaki T. Enhanced predictive power of quantitative TWA during routine exercise testing in the Finnish Cardiovascular (FINCAVAS) Study // J. Cardiovasc. Electrophysiol. – 2009. –Vol. 20(4). – P. 408–415.
32. Varrier, R., Nieminen, T. T-wave alternans as a therapeutic marker for antiarrhythmic agents // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2010. –Vol. 55. – P. 544–554.
33. Vaikhanskaya, T., Sidorenko, I., Gul, L., Makeyeva, A. Relationships between T-wave alternation, ventricular tachyarrhythmias and left ventricular reverse remodeling in patients with dilated cardiomyopathy after cardiac resynchronization therapy //Abstract Book «ESC Heart Failure 2013». –Lisboa, Portugalia. – 25–28 May 2013. – P. 40362.
34. Vaikhanskaya, T., Sidorenko, I., Kaptsiukh, T., Kurushko, T., Halianishcha, V.  Microvolt T-wave alternation as predictor of ventricular tachyarrhythmic events in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy and ICD //Abstract Book «EHRA Europace Congress 2013». – 23–26June. – Athens, Greece. – P. 60099.